Η ανθρώπινη παρουσία στο νησί φαίνεται ότι υπήρχε από τα μέσα της τρίτης χιλιετίας π.Χ. Η ανασκαφή στο Ακρωτήρι βεβαιώνει ότι η ανθρώπινη δραστηριότητα συνεχίστηκε μέχρι τη μεγάλη έκρηξη του ηφαιστείου γύρω στα 1500 π.Χ. που έθαψε ολόκληρο το νησί κάτω από παχύτατα στρώματα Θηραϊκής γης. Κάθε ίχνος ανθρώπινης δραστηριότητας εξαφανίστηκε από το νησί μέχρι το τέλος του 13ου αιώνα π.Χ.

Σύμφωνα με τον Ηρόδοτο, το νησί αρχικά ονομαζόταν Στρογγύλη, από το σχήμα της και αργότερα, από την ομορφιά της, ονομάστηκε Καλλίστη όπου εγκαταστάθηκαν Φοίνικες. Μετά από τους Φοίνικες έφτασαν οι Λακεδαιμόνιοι και έδωσαν στο νησί το όνομα του αρχηγού τους Θήρα. Τον 9ον αι. π.Χ. η Θήρα γίνεται ένας σταθμός που ενώνει την Ανατολή με τη Δύση της εποχής εκείνης και υιοθετεί το φοινικικό αλφάβητο για τη γραφή της ελληνικής γλώσσας. Όμως οι Θηραίοι, λιτοδίαιτοι και συντηρητικοί από τη φύση τους  δεν παρακολουθούν τους άλλους Κυκλαδίτες στην πολιτιστική τους εξέλιξη. Γύρω στα 630 π.Χ. στα βόρεια παράλια της Αφρικής ιδρύεται η Κυρήνη η μοναδική αποικία των Θηραίων. Από τον 6ο κιόλας αιώνα π.Χ. η Θήρα είχε δικό της νόμισμα. Τους αιώνες της Κλασικής Εποχής στην Ελλάδα (5ος και 4ος αι. π.Χ.) η Θήρα δεν έπαιξε σημαντικό ρόλο στα ελληνικά πράγματα. Τον καιρό του Πελοποννησιακού πολέμου, καθώς ήταν φυσικό, η Θήρα πήγε με το μέρος της Σπάρτης. Στα Ελληνιστικά χρόνια η στρατηγική θέση του νησιού έκαναν τη Θήρα πολύτιμη βάση για τις πολεμικές επιχειρήσεις των Διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου στο Αιγαίο.

Στην τεράστια Ρωμαϊκή αυτοκρατορία η Θήρα δεν είναι παρά ένα ασήμαντο νησί όπου όμως ο Χριστιανισμός έφτασε νωρίς και φαίνεται πως από τον τέταρτο κιόλας αιώνα υπήρχε οργανωμένη εκκλησία. Ούτε πολιτική ούτε στρατιωτική σημασία φαίνεται πως είχε το νησί στα Βυζαντινά χρόνια παρά το ότι ο Αλέξιος Α' ο Κομνηνός (1081 - 1118) ίδρυσε το ναό της Παναγίας Επισκοπής στη Γωνιά. Μετά την άλωση της Κωνσταντινουπόλεως από τους Σταυροφόρους της Τετάρτης Σταυροφορίας (1204) ιδρύθηκε το Δουκάτο της Νάξου και η Θήρα έγινε η έδρα για τη μια από τις τέσσερις λατινικές επισκοπές του Δουκάτου. Το όνομα Σαντορίνη το πήρε τότε από τους Σταυροφόρους από ένα εκκλησάκι, της Αγίας Ειρήνης (Santa Irini) που κατ' άλλους βρισκόταν στην Περίσσα και κατ' άλλους στη Ρίβα της Θηρασίας.

Στα χρόνια της Φραγκοκρατίας (1207 - 1579) παρά το ότι η Σαντορίνη γνώρισε την ανάπτυξη της βαμβακοκαλλιέργειας και της αμπελουργίας, το νησί υπέφερε τόσο από τις πειρατικές επιδρομές, όσο και από τους ανταγωνισμούς ανάμεσα στους τοπικούς Λατίνους δυνάστες ή ανάμεσα στο Δούκα και το Σουλτάνο.

Η τουρκική κατάκτηση (1579 - 1821) συντέλεσε στην καταστολή της πειρατείας και στην ανάπτυξη του διεθνούς εμπορίου. Οι Σαντορινιοί δημιούργησαν στενές σχέσεις με τα μεγάλα λιμάνια της ανατολικής Μεσογείου (Αλεξάνδρεια, Κωνσταντινούπολη, Οδησσό), όπου και ίδρυσαν σημαντικές παροικίες.

Το 1821 η Σαντορίνη συμμετείχε με τα πλοία της στον απελευθερωτικό αγώνα εναντίον των Τούρκων και το 1830 εντάχθηκε στο ελεύθερο ελληνικό κράτος. Μέχρι τις αρχές του 20ου αιώνα ανθούν η ναυτιλία, η κλωστοϋφαντουργία, η επεξεργασία τομάτας και η οινοποιία. Το πέρασμα όμως από τα ιστιοφόρα στα ατμοκίνητα πλοία και η μεταφορά των εργοστασίων του νησιού στην ηπειρωτική Ελλάδα, έπληξαν την οικονομία του νησιού. Μετά το σεισμό του 1956 ο πληθυσμός μειώθηκε πολύ και υπήρξε οικονομική καταστροφή. Ο τουρισμός που άρχισε στο τέλος της δεκαετίας του '70 έφερε και την οικονομική ανάκαμψη στο νησί.